临床试验方案修订对临床试验结果和开销的影响

医学试验车建议是保证医学试验车如愿有序筹划的同一时间提，其理应定立并审批就应严格分派。在实际的医学试验车筹划过程中的，有时对医学试验车建议确有应当筹划增订。但是，如果增订不够谨慎的话，就可能制约到试验车结果、试验车时间段和试验车资金。

长期以来，对于制药的公司和CRO的公司而言，因医学试验车建议的增订而随之而来的开发计划外的中止、中的断和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深登的内部审查和审批流程，大多数校订的建议还是会增订多次，特别是III期研究课题。

美国塔夫茨药物开发研究课题中的心(Tufts CSDD)与15家大中的型制药的公司和CRO的公司协力，搜罗2010至2013初836个I期-IIIb期或IV期的亚太地区医学试验车建议，并对其所的984次建议增订筹划数据分析，以了解如何管理和增大开发计划外的大量花费，以及对已校订建议做灾难性偏离而随之而来的研究课题中止情况。明确见表1。

研究课题只数据分析了进一步的、亚太地区性的建议增订。即在亚太地区以内、经过秘书处或者监管部门机构审批后，还必需内部审批的才能推行的增订。数集中于某个国家的增订被排除在外。

策划这项研究课题的的公司包含有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、搜索者雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车建议中的，有57%经历了最少一次的进一步增订，平均值每个建议有2.1次进一步增订，其中的31个建议增订次数超过5次。另外，I期、II期和III期建议的平均值增订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步增订中的，2015年数据为45%被策划的的公司当作“之外”或“无论如何”可以避开的。可以避开的增订包含：建议设计缺陷、叙述同一时间后不一致以及登组标准不可取。这类增订在2010年的研究课题建议中的人口比例为33%。另外，每3个进一步增订中的就有1个被定义为“无论如何无论如何”，包含生产上的变化和监管部门机构允许的增订。见表2。

进一步增订大多数频发在登组同一时间期(62%)，其中的23%频发在首名受测者第一次处方同一时间。15%的进一步增订频发在暂时登组后。就增订发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管部门机构的允许而筹划的，另外有6%是由于主要研究课题者的因素。

增订使得研究课题时间延长，基本研究课题时长和处方时间段分别平均值降低了18%和64%。平均值来看，与没有增订建议的研究课题相合比，频发最少1次进一步增订的研究课题时长要长3个年底(580天vs 490天)。

从开销来看，增订后的研究课题建议通常比未增订同一时间实际筛选和登组病人数明显降低。另外，进一步增订的推行必需花费开销，II期和III期建议的1次增订所关乎到的如此一来款项中的位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步增订既会对筛选和登组作用大力的作用，但也会造成来得长的处方时间段和来得高的款项。本研究课题显示，一个典型的增订会降低65天的研究课题时间段(中的位值)。降低的时间里，46%用于分派所必需的偏离。而总准时的43%与获得高管层以及秘书处审批相合研究课题结果显示，III期研究课题的一项进一步增订的开销的中的位值是53.5万美元，比起初预期的要高。这个数字数说明了如此一来开销，而且因为策划调查的的公司只通报了之外开销，这个数字相合当完整。增订建议随之而来的最高的如此一来开销是变来得供应商合同以及额外支付给秘书处的款项。而因此降低的间接开销毕竟远高于如此一来开销。据估算成功开发一个新药的款项(如此一来开销加上与医学开发的人力和配套相合关的开销)，推行一项III期研究课题建议的进一步增订随之而来的间接开销的总数比如此一来开销高3-4倍。

建议增订延长了医学研究课题持续的时间，小得多的代价是中止了市场上应用新的疗程方法和那些必需得到这些药品的病人的时间。很多的公司都从未预见，应增大大量增订建议的情形频发。

要增大不应当的建议增订，要对上游的研发开发计划和建议设计过程筹划重要的改进。现有越来越多的的公司使用预测性的数据分析，以在早期决策同一时间期设法增大建议修改频带。针对建议增订筹划后续研究课题，包含评估建议增订分派对时间制约，对研究课题中的心分派效率颗粒度数据分析，以及了解策划研究课题的受测者的潜能。

当同一时间的药物开发处于来得高的风险、来得低的效率和来得高的海外投资环境中的，增大可避开的建议增订，可以节省时间和款项，意味着资源的重新分配，并推动研究课题来得高效的分派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查动态研究课题》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5